Hakkımızda Sentetik Biyopolimer Temelli Hidrojellerin Medikal Alanda Kullanımı
Özet
Hidrojeller yüksek su içeriği sebebiyle yumuşak bir dokuya sahip olup, çevre dokular ile sürtünmesi azdır. Aynı zamanda mukoza yüzeyi ve dokularla düşük miktarda yapışma gösterirler. Yapılarında suyu tutabilme özellikleri nedeniyle vücut sıvılarının atılmasında kullanılmaktadır. Hidrojeller, tıbbi uygulama açısından gösterdiği bütün bu üstün özellikleri sayesinde genel olarak, kontakt lenslerde, yapay organ yapımında, doku mühendisliğinde yapı iskelesi olarak, kemik dokusu mühendisliğinde kemik onarımı ve rejenerasyonununda, yumuşak doku protezlerinde, pelvik ve abdominal cerrahide yapışıklıkları önlemek için, pulmoner cerrahide hava deliklerini kapatmak için, enzim tutuklama sistemlerinde, kozmetik sektöründe, kemik hastalıkları tedavisinde, sentetik kıkırdaklarda, kardiyovasküler ve ortopedik implantlarda, intravasküler ve idrar yolu kateterlerinde, yanık yaralarında ve yara örtülerinde, kontrollü ilaç salım sistemleri gibi birçok uygulama alanında kullanılmaktadır. Bu çalışmada bu uygulama alanlarında kullanılan hidrojeller ve bu hidrojellerde kullanılan sentetik biyopolimerler irdelenmiştir.
Anahtar Kelimeler: Hidrojel, biyomedikal, biyopolimerler, sentetik biyopolimerler
Giriş
Hidrojeller, biyolojik uygulamalarda yaygın olarak kullanılan, yapısındaki fonksiyonel gruplara bağlı olarak uygun bir çözücü ortamında ağırlıklarının 1000 katına kadar şişebilen, çapraz bağlı üç boyutlu ağ yapısına sahip [1], antibakteriyel ve toksik olmama gibi özellikleri vardır [2]. Hidrojellerin kolay şekil almaları ve yara yüzeyinden kolayca temizlenmeleri büyük bir avantaj sağlamaktadır [3]. Hidrojeller yüksek su içeriği sebebiyle yumuşak bir dokuya sahiptir ve çevre dokular ile sürtünmesi azdır. Aynı zamanda mukoza yüzeyi ve dokularla düşük miktarda yapışma gösterirler ve yapılarında suyu tutabilme özellikleri nedeniyle vücut sıvılarının atılmasında kullanılmaktadır. Biyolojik reaksiyonlarda inerttirler [4]. Ayrıca hidrojeller ile vücudun serbest yüzey enerjisi benzerlik gösterdiğinden yabancı cisim reaksiyonu engellendiği için biyomalzeme olarak kullanılması güvenli hale gelmektedir [5]. Hidrojeller, tıbbi uygulama açısından gösterdiği bütün bu üstün özellikleri sayesinde son 30 yıldır araştırmacıların ilgi odağı olmuştur [6].
Genel olarak hidrojeller, kontakt lenslerde, yapay organ yapımında, [7], doku mühendisliğinde yapı iskelesi olarak [8], kemik dokusu mühendisliğinde kemik onarımını ve rejenerasyonununda, yumuşak doku protezlerinde [9], pelvik ve abdominal cerrahide yapışıklıkları önlemek için, pulmoner cerrahide hava deliklerini kapatmak için [10], enzim tutuklama sistemlerinde, kozmetik sektöründe, kemik hastalıkları tedavisinde, sentetik kıkırdaklarda [11], kardiyovasküler ve ortopedik implantlarda, intravasküler ve idrar yolu kateterlerinde, yanık yaralarında ve yara örtülerinde, kontrollü ilaç salım sistemleri gibi birçok uygulama alanında kullanılmaktadır [12].
Hidrojellerin ilk uygulama alanı, kontakt lens olarak kullanımlarıdır. Hidrojellerin mekanik kararlılıklarının yüksek olması, uygun kırılım indisine sahip olmaları ve oksijen geçirgenliklerinin yüksek olması kontakt lenslerde kullanılmasının ana nedenlerindendir [13].
Organ nakli, hasarlı / eksik bir organı değiştirmek için bir organın bir kişiden diğerine çıkarıldığı ve çok sayıda insanı hayatına kavuşturan tıbbi bir prosedürdür. Vücudun başka bir vücuttaki organları reddetme eğiliminde olduğu anlamına gelen akut veya kronik redden dolayı kalp, akciğer ve karaciğer gibi bazı hayati organ nakillerinde başarı oranı düşmektedir. Son birkaç on yılda, dünya çapında çok sayıda bilim insanı, kusurlu / arızalı organları onarmak / yenilemek için biyo-yapay organlar üretmek için çeşitli teknolojiler araştırmıştır. Bu amaçla kullanılan hidrojeller 3D biyo-baskı teknolojilerinde hücre dışı matrisler olarak hareket etmiş ve çeşitli önceden tanımlanmış fiziksel (yani yapısal ve morfolojik), kimyasal ve biyolojik işlevselliğin gerçekleştirilmesinde kritik bir rol oynamıştır [14]. Lee ve ark. (2017), yaptıkları çalışmada, ekstra hücresel ortamlarını biyouyumluluk, biyolojik olarak parçalanabilirlik ve biyokimyasal fonksiyonel gruplar gibi fiziksel, kimyasal ve biyolojik özelliklerine göre taklit etmek için çeşitli doğal ve sentetik hidrojeller kullanılmıştır [15].
Hidrojeller doku mühendisliği için yapı iskelesi olarak ve mikrokapsülleme teknolojisi için immünoizolasyon bariyerleri olarak kullanılmıştır [8]. Yapı iskelelerinin mekanik özellikleri, stres koruması, implanta bağlı osteopeni ve ardından yeniden kırılma gibi komplikasyonları azaltmak veya önlemek için implant yerinin taleplerine uyacak şekilde uyarlanmalıdır [16].
Kemik dokusu mühendisliği, kemik onarımını ve rejenerasyonunu teşvik etmek için biyoaktif büyüme faktörlerini içeren iskeleler kullanarak yapısal destek sağlamayı, hücre yapışması, yer değiştirmesi, çoğalması ve farklılaşması için uygun bir ortam yaratmayı ve kemik kusurlarının fonksiyonel aktivitesini arttırmayı amaçlayan rejeneratif tıpta yenilikçi bir platformdur. Bir tür polimer yapı iskelesi olan hidrojeller, kemik onarımında birçok potansiyel avantaja sahiptir. Hidrojeller, süper mekanik mukavemete sahip olan ve endojen hücre büyümesi için uygun besleyici ortamlar sağlayabilen üç boyutlu hidrofilik polimer zincirlerinden oluşur. Kemiğin doğal ekstra cellular matrisini taklit edebilirler, böylece biyoaktif molekülleri veya hücreleri kapsülleyebilirler. Hidrojellerin ağ yapısı nedeniyle, hapsedilen proteinler veya hücreler ağlar içinde hapsolur ve gerekli materyallerin salınımını kontrol edebilir. Çevreleyen dokularla mükemmel bir uyum gösterir, inflamasyonu azaltır [17]. Ancak hidrojellerin mineralleşme yeteneği olmadığı için kemik gibi sert dokularla kimyasal bağların oluşumuna katkı sağlamaz. Doku mühendisliğinde yeni bir eğilim, mineralleştirme kapasitesine sahip hidrojellerin geliştirilmesidir. En çok ilgiyi çeken konular, kalsiyum fosfat seramikleri ve biyo-camlar gibi inorganik fazların hidrojel matrislerine dahil edilmesi olmuştur. Bu inorganik parçacıklar, daha fazla mineralleşmeyi mümkün kılan çekirdeklenme yerleri olarak hareket eder, böylece kompozit malzemenin mekanik özelliklerini iyileştirir [18].
Pek çok çalışmada, klinik uygulamalar için hücre tohumlu hidrojeller ile implant ve iskeleler için yumuşak dokuların üretimi tartışılmıştır. Kolajen tip I hidrojel yapı iskelelerine sahip yüksek kaliteli kulaklar enjeksiyonla imal edilmiştir. İmplantasyondan sonra uzun bir süre geçtikten sonra bile, doğal kulak kepçesini hem biyomekanik hem de histolojik olarak etkili bir şekilde taklit etmeye devam etmiştir. Lifli kollajen matrisinin mekanik özelliklerini iyileştirmek için, implantasyondan sonra 3 boyutlu bir şekil sağlamak için tel çerçeveli kompozit kulak iskeleleri kullanılmıştır [19]. Mannoor ve ark. (2013), biyolojik ve nanoelektronik işlevselliklerin birleştirme yeteneklerini gösteren, koklea şeklindeki elektrotlardan endüktif olarak bağlanmış sinyalleri toplayabilen basılmış biyonik kulaklar yapmışlardır [20].
Peritoneal yapışıklıklar, ameliyatların ciddi komplikasyonlarıdır ve ağrı, kısırlık ve potansiyel olarak ölümcül bağırsak tıkanıklığı ile sonuçlanabilir. Farmakoterapi ve bariyer cihazları, preklinik çalışmalarda veya klinik çalışmalarda adhezyon oluşumunu değişen derecelerde azaltmıştır. Bununla birlikte, yapışmaların tam olarak önlenmesi başarılmayı beklemektedir [21]. Yeo ve Kohane (2008), peritoneal kullanım için nano veya mikropartiküller, hidrojeller ve hibrid sistemler gibi polimerik ilaç verme sistemlerini geliştirme ve uygulama konusuna vurgu yaparak, peritoneal yapışmaların önlenmesinde polimerik sistemlerin rolünün olduğunu belirtmişlerdir [21].
Enzimler, benzersiz katalitik etkinlikleri ve substrat özgüllükleri nedeniyle, biyo iyileştirme süreçlerinde, organik sentezlerde, kimyasal analizlerde ve terapötik ajanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kısa katalitik ömürler, organik çözücü intoleransı, termal duyarlılık ve enzim çevrilebilirliği fizibiliteyi sınırlamaktadır. Bir enzimin çözünmez bir desteğe hareketsiz hale getirilmesi, biyokatalizde enzimlerin özelliklerini kullanmak için bu tür dezavantajların üstesinden gelmektedir. Hidrojeller, yüksek hidrofiliklikleri, iyi doku biyouyumluluğu ve polimerik omurgaları üzerine bağlanmak için mevcut birden fazla alan nedeniyle, enzimlerin, organ hücrelerinin ve hücrelerin hareketsizleştirilmesinde kullanılmaktadır [22]. Dongkil ve ark. (2008), yaptıkları çalışmada, farklı ağ yapılarına sahip poli (etilen glikol) (PEG) bazlı hidrojelleri UV ile başlatılan fotopolimerizasyon ile sentezlenmiş ve enzim immobilizasyonu için kullanılmıştır. Enzim immobilizasyonu için, glikoz oksidaz (GOX), fiziksel yakalama ve kovalent immobilizasyon yoluyla PEG hidrojelleri içinde immobilize etmişler ve kapsüllenmiş GOX, akriloil-PEG-N-hidroksisüksinimid kullanılarak PEG omurgasına kovalent olarak bağlayarak bir hafta boyunca aktivitelerini sürdürdüğünü gözlemişlerdir [23].
Eklem kıkırdağı, kısmen innervasyon ve vaskülarizasyon eksikliğinden dolayı sınırlı kendi kendini iyileştirme özelliklerine sahiptir ve kıkırdak onarımı önemli bir klinik zorluk olmaya devam etmektedir. Kıkırdak, öncelikle suyu emen ve dokunun yapısını koruyan özel hücre dışı matris (ECM) bileşenlerinden oluşur. Kondrositler, olgun eklem kıkırdağında bulunan tek, farklılaşmış yerleşik hücrelerdir ve bu ECM'nin oluşumu ve bakımından sorumludur. Matriks destekli kondrosit transplantasyonu, otolog kondrositlerin matriks sentezini arttırmayı teşvik etmek için bir iskeleye kapsüllendirilerek daha sonra bir kıkırdak kusuruna implante edilir. Bu amaçla çeşitli doğal ve sentetik hidrojeller, potansiyel hücre taşıyıcıları ve kıkırdak onarımı için terapötik ajanlar olarak kullanılmaktadır [24].
Son yıllarda kardiyak doku mühendisliği önemli ilerlemeler kaydetmiştir. Bunun sebebi ise kalp onarım ve rejenerasyonu amacıyla enjekte edilebilen hidrojellerin geliştirilmesidir [25]. Kardiyak doku mühendisliği için; kitosan, aljinat, hyaluronik asit, poli-n-propil akrilamid, PEG gibi doğal ve/veya sentetik hidrojeller kullanılmaktadır. Bu polimerlerle sentezlenen hidrojellere kök hücrelerin, çeşitli büyüme faktörlerinin ve anjiojenik faktörlerin yüklenmesiyle elde edilen enjekte edilebilen hidrojellerin kalpteki hasarlı dokuların onarımını hızlandırdığı gözlemlenmiştir [5].
Yerleştirilen tıbbi kateterlerin kayganlığının artması istenirken biyolojik kirliliğin azaltılması, bunların konforunu, güvenliğini ve uzun vadeli kullanımlarını iyileştirmek için oldukça arzu edilir. Yong ve ark. (2019), yaptıkları çalışmada, kateterler üzerinde ince (∼30 μm) uygun yağlayıcı hidrojel kaplamalar oluşturmak için basit bir yöntem sunmuşlardır [19].
Yanık yaralanmalarında sıvı dengesi çok önemlidir çünkü yanık yaralanması, vücuttan eksüdasyon ve buharlaşma ile aşırı su kaybı vücut ısısında düşüşe ve metabolik hızda artışa neden olabilir. Bunun yanı sıra, pansumanın uygulama ve çıkarma kolaylığı ve uygun yapışma gibi bazı özelliklerinin de olması gerekir, böylece bakterilerin çoğalması için sıvı dolu cepler oluşturmaları için herhangi bir alanları kalmaz [26].
Yara örtüleri, yarayı sadece dış rahatsızlıklardan korumakla kalmayıp aynı zamanda yara kapanması için ideal bir ortam sağladığından, yara iyileşmesi için önemlidir ve çoğu yara sargısının onarım sürecine yardımcı olmak için ek aktif bileşenlere ihtiyacı vardır [27]. Yara örtüleri, yüksek su emme kapasitesine sahip, gaz alışverişine izin veren, toksik olmayan, iyileşen dokunun yerini alması için canlı vücudunda yaralanan dokuyla benzeyen (biyouyumlu), yaradan kolayca çıkartılabilen, canlı vücudundaki dokuların işlevlerini yerine getirmek veya desteklemek için üretilen, sentetik veya doğal kaynaklı malzemelerden üretilmelidirler [28, 29]. Yara örtüleri epitelizasyon ve yarada hücre çoğalmasını sağlarken yara izi oluşmasının riskini azaltmak için de nemli bir ortam sağlamalıdır. Hidrojel temelli yara örtüleri biyolojik doku ile etkileşime girmeden metabolitlere karşı geçirgendir ve herhangi bir tahrişe neden olmaz [30]. Hidrojel, yapısından dolayı cilde oksijen giriş çıkışını sağlayabilmekte [29, 31] ve nem geçirgenliği özelliği de ağır yaralardaki sıvı birikimini önlemektedir [32].
Hidrojeller, kontrollü ilaç salım sisteminin geliştirilmesinde hayati bir rol oynamaktadır. Son zamanlarda önemli bir araştırma, çeşitli biyomedikal uygulamalar için biyo-bazlı hidrojellerin kullanımına odaklanmıştır [12]. Doğal, sentetik ve biyohibrit hidrofilik polimerlerin biyomalzemeler ve ilaç salımı için taşıyıcılar olarak kullanımına önemli ilgi gösterildi [8]. İlaç endüstrilerinde eksipiyanların kullanımı, ürünün akışkanlığını ve tutarlılığını kolaylaştırmak gibi formülasyonlardaki geleneksel yardımcı fonksiyonlarından, özellikle stabilite, salım ve biyoyararlanım gibi ilaç performansının arttırılmasındaki hayati önem taşır.
Medikal uygulama alanında kullanılan hidrojel bazlı biyo malzemeler, kollajen ve kitosan gibi doğal biyopolimerlerden sentezlenebileceği gibi, sentetik biyopolimerlerden de hazırlanabilmektedir. Sentetik biyopolimerler, formülasyon, nakliye ve kullanım sırasında doğal polimerlerle karşılaştırıldığında daha yüksek stabiliteleri nedeniyle artık tıbbi ekipman ve malzemeler için bir kaynak malzeme olarak tercih edilmektedir. Ayrıca sterilize edilebilirler, ısıya ve hidrolize dayanıklıdırlar. Bu avantajları nedeniyle, sentetik biyopolimerler artık doku mühendisliği ve rejeneratif tıpta, gen terapisinde, yeni ilaç verme sistemlerinde, implante edilebilir cihazlarda ve diğer birçok üründe yaygın olarak kullanılmaktadır [33]. Bu derlemede de medikal uygulama alanında kullanılan bazı sentetik biyopolimerlerden hazırlanan hidrojellere değinilmiştir.
Medikal uygulamalarda kullanılan sentetik polimerler
Son zamanlarda, sentetik polimerler birçok nedenden dolayı doğal polimerlere tercih edilmektedir. Örnek olarak, doğal biyopolimerlerin biyobozunur özellikleri iyi ancak bazıları insan vücudunda sentetik biyopolimer kullanılarak önlenebilecek bir bağışıklık tepkisini tetikleyebilirler veya doğal polimerlerin kimyasal modifikasyonun zor olması bazı kullanım alanlarında sentetik polimerleri doğal polimerlerin önüne geçirmektedir. Sentetik polimerlerin biyomedikal uygulamalar için en büyük dezavantajı bozunduktan sonra ortaya çıkan ürünlerin toksik olmasıdır. Sentetik hidrojellerin kendi yapılarından kaynaklanan biyolojik bir özelliği bulunmamaktadır yani biyobozunur değildir ancak biyolojik fonksiyonların kazandırılabilmesi için uygun yapılara sahiptirler. Hidrojellerin büyük bir kısmı sentetik polimerlerden üretilmektedir [34]. Biyomedikal alanda sık kullanılan sentetik polimerler ve özelliklerinden kısaca aşağıda bahsedilmiştir.
Poli(etilen glikol) (PEG), etilenoksitin kondenzasyon polimerizasyonu ile üretilen bir polieterdir. 10 kDa’dan büyük olan PEG zincirleri poli(etilen oksit) (PEO) olarak adlandırılır. Molekül ağırlığı, çapraz bağlanma ve polimer yoğunluğu PEG’in doku mühendisliği kullanımlarında mekanik özellikleri etkilemektedir. Biyouyumlu, biyobozunur, toksik olmayan, bağışıklığı düşük etkileyen hidrojel yapımında sıklıkla kullanılan sentetik bir polimerdir. Food and Drug Administration (FDA), PEG’lerin biyouyumluluğu, immünojenik olmaması ve protein molekülleri tarafından absorbe edilmeye direç göstermesi sebebiyle biyomedikal uygulamalarda kullanımını onaylamıştır. Doku mühendisliği, kemik protezleri, yara iyileşmesi ve daha birçok alanda yaygın olarak kullanılmaktadır [35, 36]. PEG’in proteinleri veya hücreleri bağlama kabiliyetinin olamamasına rağmen, glycyl-L-arginylglycyl-L-α-aspartyl-L-asparaginyl-L-proline (RGD) peptidlerinin dahil edilmesi sayesinde hücre yapışması özelliği kazanmaktadır. Esnek ve suda çözünür bir polimerdir. PEG gibi polimerler, hidrojellerin özelliklerini geliştirmek için etkili ağ modifiye edici olarak selüloz ve CMC sistemleri ile birleştirilebilir. PEG, çok çeşitli moleküler ağırlıklarda kolaylıkla temin edilebilir. Bu özellikler, biyomedikal araştırma, ilaç dağıtımı, doku mühendisliği iskeleleri, yüzey işlevselleştirme ve benzerlerindeki geniş uygulamalarına katkıda bulunur [35].
Poli laktik asit (PLA), yara sargısında ve dermal reformda uygulanan ana biyopolimerlerden biridir. Bu malzemeyi kullanmanın en büyük avantajı, yavaş yavaş bozunması ve sonunda herhangi bir yan etki olmaksızın cilt dokusu tarafından emilmesidir [37]. PLA, poli(glikolik asit) (PGA) ve kopolimerleri poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA): poli(hidroksi asit) polimerlerdir. Polimerlerin ana zincirlerindeki hidroliz PLA, PGA ve PLGA’nın laktik asit ve glikolik asit monomerlerine parçalanmasına neden olur. Bu parçalanma ürünleri metabolik yollarla temizlenebilir [38]. PLA ve stereoizomerleri, biyomedikal sektöründe uygulanabilen, işlevsel olmayan hidrofobik polimerlerdir. Ayrıca, PLA'nın yüksek cam geçiş sıcaklığı biyomedikal alandaki uygulamasını sınırlar. Bu nedenle kompozit hidrojeller oluşturmak için PEG ve kitosan gibi hidrofilik polimerlerle konjuge veya kopolimerize edilirler. PEG, ısıya duyarlı hidrojeller oluşturmak için PLA'yı polimerize etmek için kullanılır. PLA’nın iyi biyouyumluluğu, düşük toksisitesi, yüksek parçalanabilirliği ve diğer polimerlere kıyasla üstün termal işlenebilirliği nedeniyle farklı tekniklerle kolayca işlenebilir ve değiştirilebilir olması nedeniyle PLA bazlı ısıya duyarlı hidrojeller yapılmakta ve, yara iyileşmesi, doku mühendisliği, ilaç kontrolü ve salımı gibi alanlarda etkili bir şekilde kullanılmaktadır [39].
Poli(kaprolakton) (PCL); Güçlü mekanik ve yapısal özelliğe sahip yarı kristal alifatik polyester olan PCL, biyolojik olarak uyumlu ve biyolojik olarak parçalanabilir sentetik polimer olarak bilinmektedir [40, 41]. PCL, implante edilebilir biyomateryaller uygulama olanaklarına sahip, toksik olmayan ve biyolojik olarak parçalanabilen bir polyesterdir [42]. Organik çözücülerde çok iyi çözünür, erime noktası 55-60◦C ve camsı geçiş sıcaklığı -54◦C’dir. Bu özellikler polimerin doku yenilemelerinde destek malzemesi olarak kullanılmasını sağlar. Bozunma süresinin uzun olmasından dolayı uzun süreli doku rejenerasyon işlemlerinde kullanılmaktadır [43]. Nhi ve ark (2018) [41], özellikle elektrospinning yöntemi ile kombine edilen PCL'nin yara bakımı uygulamasında sinerjik faydalar sağladığını belirtmişlerdir. Ayrıca spesifik olarak, elektrospun nanofiberlerin, nanofibröz membranın yüksek gözenekliliği gibi, gaz değişimine etkili bir şekilde katkıda bulunan, hücre solunumu ve sıvı absorpsiyonu için gerekli oksijeni sağlayan potansiyel yara sargıları için potansiyel özelliklere sahip oldukları bildirilmiştir. Buna karşılık Nhi ve ark 2016 [40], electrospun PCL membranı (EsPCL), mekanik mukavemeti artırabilen ve hücre çoğalması ve vücut sıvısı emilimi için alan sağlayabilen randomize lifli ve gözenekli bir matris oluşturduğunu ve tıpta uygulanmasının hidrofobik özelliği nedeniyle sınırlı olduğunu belirtmişlerdir. Bu dezavantajın üstesinden gelmek için Nhi ve ark. (2016) [40], EsPCL’yi, diğer sentetik biyopolimerler veya polivinil alkol, kitosan ve jelatin gibi doğal polimerler ile modifiye ederek veya hidrofilik bir özellik oluşturmak ve arttırmak için plazma ile işlemişlerdir. Elektrospun PCL fiberleri, mükemmel mekanik ve fiziksel özelliklerin yanı sıra, vücut parçalarının hareketi ile sargıyı esnek hale getiren ve çevreye karşı koruyucu bir bariyer görevi gören elastikiyete sahiptir. Elektrospinning'in diğer bir avantajı, ilaçların ve diğer aktif ajanların elektrospun fiberlere yüklenmesinin kolay olmasıdır. Uygulamaların pek çok faydasına rağmen, elektrospinleme ile PCL bazlı elyaflı iskeleler de yara iyileşme sürecini etkileyen dezavantajlara sahiptir. Özellikle, elektrospun yapı iskeletlerinin gözenekli yüzey yapısı, nemi emmesi nedeniyle yara yüzeyine güçlü bir şekilde yapışma eğilimindedir ve boş gözenekler, hücrelerin membran içine sızması ve göç etmesi için kolaylaştırıcı ortam sağlar, bu da pansuman çıkarıldığında yeni oluşan dokunun hasar görmesine neden olur ve yara iyileşme sürecini geciktirir [41]. Bu amaçla Nhi ve ark (2018) [41], yapmış oldukları çalışmalarında yara örtüsünün çıkarılmasına bağlı hasarı önlemek için, elektrospun yüzeyinin modifikasyonunu, diğer biyomateryaller ile birleştirilerek araştırmışlardır. PCL, düşük maliyeti ve erişilebilirliği, PCL'nin biyolojik sıvılarda bozulmaya karşı daha fazla direnci olduğu için PLA gibi diğer biyolojik olarak parçalanabilen polimerlerle karşılaştırıldığında daha iyi mekanik özellikleri göstermesi sayesinde diğer biyo-resorbe olabilen polimerlerden daha çekicidir. Ek olarak PCL, hidrofobik yapısı nedeniyle implant cihazlarının korozyon oranının azalmasına neden olduğu için kaplama uygulaması için arzu edilir [42].
Sulu dispersiyonda sentezlenen poliüretanlar (PU), fizikokimyasal özellikleri ve biyouyumlulukları nedeniyle son zamanlarda büyük ilgi görmektedir. Çeşitli askeri uygulamalara yönelik yara sargısı uygulamaları için gelecek vaat eden bir hidrojel sınıfı, poliüretan hidrojellerdir [44]. Genel olarak –di ya da poli-iso-siyanatın poliol ile reaksiyonu sonucu elde edilir. Bundan dolayı poli(üretan)’ın ana bileşenleri, sert bölüm -diisosiyanat, yumuşak bölüm polieterler, polyesterlerdir. Poli(üretan)’ın özellikleri bu bileşenlerin oranlarına bağlıdır. Çok iyi olmayan bozunma grafiğinden dolayı biyomedikal uygulamalarda kullanmak için diğer biyomalzemelere ihtiyaç duyulmaktadır. Poliüretanlar, polisakkaritler, oligomerler ve peptitler, fiziksel ve kimyasal yollarla hidrojel oluşumu için kullanılır [39, 45]. Poliüretan köpükler, akrilat bazlı polimer jellere fiziksel destek ve elastik özellikler sağlamak için iskeleler olarak kullanılır. Poliüretana çeşitli kopolimerlerin eklenmesinin, bir dizi uygulamada özellikleri artırdığı gösterilmiştir [45]. PEG, biyouyumluluğu, düşük toksisitesi ve hem hidrolitik hem de enzimatik bozunmaya karşı direnci nedeniyle biyomedikal uygulamalar için birçok poliüretan hidrojel materyalinin ortak bileşenidir. PLA ilavesinin, poliüretan köpüklerin fiziksel esnekliğini artırdığı görülmüştür, ancak şişmeye zarar verdiği belirtilmiştir. PCL segmentleri, biyolojik olarak parçalanabilirlik, sıcaklığa bağlı şişme özellikleri kazandırmak için çapraz bağlı PEG üretan filmlere dahil edilir. Ayrıca, ayarlanabilir sıcaklık duyarlılığı ile polimerize edilmiş nanopartiküllere biyolojik olarak parçalanabilir özellikler kazandırmak için PEG-heksametilen diizosiyanat (HDI) bazlı poliüretanlara amino asit bazlı monomerler dahil edildiği belirtilmiştir [44].
Polihidroksi etil metakrilat (PHEMA), biyomedikal uygulamalarda en yaygın olarak kullanılan sentetik çapraz bağlı bir hidrojeldir. Sahip olduğu su içeriği nedeniyle doğal dokularla büyük benzerlik gösterir [46]. Normal biyolojik reaksiyonlara inerttir. Bozunmaya karşı dirençlidir, vücut tarafından absorplanmaz, ısıyla sterillenebilir, çok değişik şekil ve formlarda hazırlanabilir [47]. Hidrojelin ilaçların ve biyoaktif maddelerin verilmesini kolaylaştırma yeteneği, pHEMA gibi hidrojellerin şişme özellikleri ile doğru orantılıdır. Bu şişme özellikleri, jel sentezinde kullanılan çapraz bağlama maddelerine bağlıdır [46].
Polivinil alkol (PVA), iyi bilinen biyolojik olarak uyumlu ve toksik olmayan bir polimerdir. PVA'nın biyouyumluluğu, yaygın olarak bildirilen hem doku hem de kan (plazma proteinleri) ile uyumluluğundan kaynaklanmaktadır. Bu nedenle PVA, ilaç verme sistemleri, yara pansumanları, diyaliz membranları, kardiyovasküler cihazlar, yapay kıkırdak, tendon, ligament, kornea, lens, deri ve intervertebral disk gibi kan ve dokularla temas eden çok sayıda cihazda kullanılmaktadır. Saf PVA için iyi bir kanla temas özelliğine ve iyi kan uyumluluğuna sahip olduğu gözlenmiştir. PVA'nın diğer polimerlerle harmanlanması, aşılanması ve kopolimerizasyonu gibi yöntemler, bu polimerlerin kan uyumluluğunu artırmıştır [48].
Polivinil pirolidon (PVP), olağanüstü fiziksel ve kimyasal özelliklerin (biyouyumluluk, toksik olmama, kimyasal stabilite, suda ve birçok organik çözücüde iyi çözünürlük, hem hidrofobik hem de hidrofilik maddelere karşı afinite) benzersiz kombinasyonu ile çok sayıda önemli tıbbi ve tıbbi olmayan uygulamalarda (farmasötik endüstri ve tıp, optik ve elektrik uygulamaları, membranlar, yapıştırıcılar, seramikler, kâğıt, kaplamalar ve mürekkepler, ev, endüstriyel ve kurumsal, litografi ve fotoğrafçılık, lifler ve tekstil, çevresel uygulamalar) kullanım avantajı sağlamış, film oluşturma özelliğine sahip sentetik hidrojel bileşenidir [49]. PVP monomeri olan N-vinil pirrolidon, kontakt lenslerde uygulanması, ilaçların kontrollü verilmesi için ve ilaçların immobilizasyonu için akrilik asit, metakrilatlar ve diğer vinil monomerleri ile kopolimerize edilir [50, 51].
Literatürde bilinen en yaygın sıcaklık duyarlı polimerik yapı N-izopropil akrilamid den hazırlanan poli(N-izopropil akrilamid) ((p(NIPAm)) esaslı hidrojellerdir. P(NIPAm) yaklaşık 32-34 ºC sıcaklıkta hacim faz geçişine (LCST) sahip olarak düşük sıcaklıklarda hidrofilik özellik göstererek şişmekte, LCST üzerindeki sıcaklıklarda hidrofobik özellik göstererek büzülmektedir [1]. Şahiner ve ark (2018) [31], yaptıkları çalışmada, yara kaplama malzemesi olarak kullanılacak kollajen/kitosan (koll/kitosan) ve kollajen/kitosan/poli(N-izopropil akrilamid) (koll/kitosan/p(NIPAm)) iç içe geçmiş ağ yapılı (IPN) hidrojelleri gluteraldehit ve poli(etilenglikol)diakrilat çapraz bağlayıcıları kullanılarak film şeklinde sentezlemişlerdir.
Biyouyumlu ve biyolojik olarak parçalanabilen (yan zincirdeki hidrolize edilebilir gruplar nedeniyle) bir polimer olan poli (vinil asetat) (PVAc), ilaç ve hücre taşıyıcıları ve doku mühendisliği dahil olmak üzere biyomedikal uygulamalarda da kullanılmaktadır [52]. Jannesari ve ark (2011) [48], yapmış oldukları çalışmada, özellikle yara iyileşmesini hızlandırmak için bir yaralanma bölgesine doğrudan ilaç salınımı olmak üzere, kontrollü ilaç salınımı için yeni biyomatık nanofiber elektrospun matlar geliştirmek için, poli (vinil alkol) (PVA), poli (vinil asetat) (PVAc) ve siprofloksasin HCl (CipHCl) ile yüklenmiş 50:50 kompozit karışımdan oluşan nanolifler, ilk kez bir elektrospinning tekniği ile hazırlamışlardır.
Yorum
Doğal veya sentetik polimerlerle, rejeneratif tıp, ilaç dağıtımı ve doku yapıştırıcıları gibi farklı biyomedikal uygulamalara yönelik çeşitli çapraz bağlama kimyasına dayalı çok sayıda hidrojel geliştirilmiş olup özellikle biyomedikal uygulamalar için, doğal hücre dışı matrisin özelliklerine benzeyecek şekilde tasarlanmaktadır.
Sentetik biyopolimerler, formülasyon, nakliye ve kullanım sırasında doğal polimerlerle karşılaştırıldığında sterilize edilebilir olmaları, ısıya ve hidrolize dayanıklı olmaları, daha yüksek stabiliteleri nedeniyle artık tıbbi ekipman ve malzemeler için bir kaynak malzeme olarak tercih edilmektedir. Bu avantajları nedeniyle, sentetik biyopolimerler doku mühendisliği ve rejeneratif tıpta, gen terapisinde, yeni ilaç verme sistemlerinde, implante edilebilir cihazlarda ve diğer birçok üründe yaygın olarak kullanılmaktadır.
İstenen herhangi bir çapraz bağlama grubu yoğunluğunu ekleme ve herhangi bir derecede zincir konformasyonel hareketliliği ekleme kapasitesi gibi özellikler sentetik polimer bazlı hidrojellerin doğal polimer bazlı hidrojellere göre genel olarak gelişmiş mekanikler sergilemesini sağlar. Bununla birlikte, doğal polimerlerin doğal bozunabilirliği ve biyoaktivitesi, bunun yerine hidrojelleri imal etmek için sentetik polimerler kullanılırsa feda edilir.
Bu nedenle, hidrojel yapı bloğunun akıllıca seçilmesi, hedeflenen hidrojel uygulamasına bağlı olarak hedeflenen fizikokimyasal özelliklere ulaşmak için gereklidir. Çalışmanın sentetik biyopolimer temelli hidrojellerin biyomedikal alanda kullanımı ile ilgili çalışmalar için derleme anlamında katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
Teşekkür
Bu çalışmaya katkılarından dolayı Uşak Üniversitesi Araştırma Fonu'na (Proje No: UPAP 06/ 2020/TP001) desteği için teşekkür ederiz.
Kaynaklar
[1] Şahiner M., Sağbaş, S., Turan A., Erdugan H., Şahiner N. Yara Kaplama Malzemesi olarak Kollajen Esaslı Hidrojel Filmleri, Journal of Graduate School of Natural and Applied Sciences, 2018, 4,2, 103-116.
[2] Baghaie S., Khorasani M T., Zarrabi A., Moshtaghian J. Wound healing properties of PVA/starch/chitosan hydrogel membranes with nano Zinc oxide as antibacterial wound dressing material, Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2017, 28, 18, 2220-2241.
[3] Kurtoğlu A H., Karataş A. Current Approaches To Wound Therapy: Modern Wound Dressıngs, J. Fac. Pharm, Ankara, 2009, 38 (3) 211-232.
[4] Khutoryanskiy VV. Advances in Mucoadhesion and Mucoadhesive Polymers, Macromolecular Bioscience, 2011, 11, 6, 748-764.
[5] Sop E S. Doku genişletme amaçlı hidrojel sentezi, karakterizasyonu ve şişme kinetiği, Hacettepe Üniversitesi Kimya Mühendisliği ABD, Yüksek Lisans Tezi, 2013.
[6] Calo E., Khutoryanskiy V V. Biomedical applications of hydrogels: A review of patents and commercial products, European Polymer Journal, 2015, 65, 252-267.
[7] Xinming L., Yingde C., Lloyd A W., Mikhalovsky S V., Sandeman S R., Howel C A., Liewen L. Polymeric hydrogels for novel contact lens-based ophthalmic drug delivery systems: A review, Contact Lens and Anterior Eye, 2008, 31, 2, 57-64.
[8] Peppas N A., Hilt J Z. Hydrogels in Biology and Medicine, Adv. Mater. 2006, 18, 1345–1360.
[9] Kahraman N. Metalik implant malzeme yüzeylerinin biyo uyumlu polimerlerle kaplanarak biyo aktif hale getirilmesi, Dokuz Eylül Üniversitesi FBE, Yüksek Lisans Tezi, 2013.
[10] Övünç S S., Yolcu M B., Emre Ş., Mammadov E., Celayir S. Üç boyutlu yazıcı ve hidrojel kullanarak düşük maliyetli çocuk cerrahisi ve çocuk ürolojisi simülasyon modelleri üretimi, Çoc. Cer. Derg. 2019;33(1):24-30.
[11] Kart YS. Hidrojeller ve uygulama alanları, İnovatif Kimya Dergisi, 2015
[12] Gopi S., Amalraj A., Thomas S., Effective Drug Delivery System of Biopolymers Based On Nanomaterials and Hydrogels - A Review, Drug Des 2016, 5:2 http://dx.doi.org/10.4172/2169-0138.1000129
[13] Sarsılmaz F, Sarsılmaz C. Ortopedide kullanılan polimer esaslı kompozit malzemeler, Doğu Anadolu Bölgesi Araştırmaları, 2003, 3.
[14] Wang X., Ao Q., Tian X., Fan J., Tong H., Hou W., Bai S. Gelatin-Based Hydrogels for Organ 3D Bioprinting, Polymers. 2017, 9(9), 401; https://doi.org/10.3390/polym9090401.
[15] Lee S H., Shim K Y., Kim B., Sung J H. Hydrogel‐based three‐dimensional cell culture for organ‐on‐a‐chip applications, Biotechnol. Prog., 2017, 33, 3.
[16] Tozzi G., De Mori A., Oliveira A., Roldo M. Composite Hydrogels for Bone Regeneration, Materials 2016, 9, 267; doi:10.3390/ma9040267.
[17] Bai X., Gao M., Syed S., Zhuang J., Xu X., Zhang X-Q, Bioactive hydrogels for bone regeneration, Bioactive Materials, 2018, 3, 401-417.
[18]Gkioni K., Leeuwenburgh S C G., Douglas T E L., Mikos A G., Jansen J A. Mineralization of Hydrogels for Bone Regeneration, Tissue Engineering Part B: Reviews, 2010, 16, 6.
[19] He Y., Xue G-h., Fu J-z, Fabrication of low cost soft tissue prostheses with the desktop 3D printer, Scientific Reports, 2014, 4
[20]Mannoor M S., Jiang Z., James T., Kong Y L., Malatesta K A., Soboyejo W O., Verma N., Gracias D H., McAlpine M C. 3D printed bionic ears. Nano lett. 2013, 13, 2634–2639.
[21] Yeo Y., Kohane D S. Polymers in the prevention of peritoneal adhesions, Eur J Pharm Biopharm. 2008; 68(1): 57–66. doi: 10.1016/j.ejpb.2007.03.027
[22] Andreopoulos F M., Roberts M J., Bentley M D., Harris J M.,Beckman E J., Russell A J. Photoimmobilization of organophosphorus hydrolase within a PEG‐based hydrogel, Biotechnology and Bioengineering, 1999, 65, 5
[23] Dongkil C., Woojin L., Jinwon P., Wongun K. Preparation of poly(ethylene glycol) hydrogels with different network structures for the application of enzyme immobilization, Bio-Medical Materials and Engineering, vol. 18, no. 6, pp. 345-356, 2008, DOI: 10.3233/BME-2008-0551
[24] Sridhar B V., Brock J L.,Silver J S., Leight J L., Randolph M A., Anseth K S. Development of a Cellularly Degradable PEG Hydrogel to Promote Articular Cartilage Extracellular Matrix Deposition, Adv. Healthcare Mater. 2015, 4, 702–713https://doi.org/10.1002/adhm.201400695
[25] Ulusoy A., Dikmen N. Hidrojellerin Tıpta Uygulamaları, Arşiv Kaynak Tarama Dergisi 2020;29(2):129-137 doi:10.17827/aktd.603432
[26] Balakrishnan B., Mohanty M., Umashankar PR., Jayakrishnan A. Evaluation of an in situ forming hydrogel wound dressing based on oxidized alginate and gelatin, Biomaterials, 2005, 26, 32, 6335-6342.
[27] Ying H., Zhou J., Wang M., Su D., Ma Q., Lv G., Chen J. In situ formed collagen-hyaluronic acid hydrogel as biomimetic dressing for promoting spontaneous wound healing , Materials Science and Engineering: C, 2019,101, 487-498.
[28] Mutlu S., Yılmaz E. Current Approaches in Wound Management, Gümüşhane University Journal of Health Sciences Rewiev, 2019, 8(4): 481 – 494.
[29] Kurtoğlu A H., Karataş A. Current Approaches To Wound Therapy: Modern Wound Dressıngs, J. Fac. Pharm, Ankara, 2009, 38 (3) 211-232.
[30] Dhivya S., Padma V V., Santhini E. Wound dressings – a review, Biomedicine (Taipei). 2015, 5(4): 22.
[31] Şahiner M., Sağbaş, S., Turan A., Erdugan H., Şahiner N. Yara Kaplama Malzemesi olarak Kollajen Esaslı Hidrojel Filmleri, Journal of Graduate School of Natural and Applied Sciences, 2018, 4,2, 103-116.
[32] Singh R., Singh D. Radiation synthesis of PVP/alginate hydrogel containing nanosilver as wound dressing , J Mater Sci: Mater Med ,2012, 23:2649–2658 DOI 10.1007/s10856-012-4730-3
[33] Mazumder MAJ, Sheardown H, Al-Ahmed A. Functional Biopolymers Polymers and Polymeric Composites: A Reference Series https://doi.org/10.1007/978-3-319-95990-0
[34] Ulusoy A., Dikmen N. Applications of Hydrogel in Medicine, Archives Medical Review Journal, 2020; 29(2), 129-137 doi:10.17827/aktd.603432.
[35] Capanema N S V., .Mansur A A P., Jesus A C., Carvalho S M., Oliveira L C., Mansur H S. Superabsorbent crosslinked carboxymethyl cellulose-PEG hydrogels for potential wound dressing applications, International Journal of Biological Macromolecules, 2018, 106, 1218-1234.
[36] Anumolu SNS., .DeSantis A S., Menjoge A R., Hahn R A., Beloni JA., Gordon M K., Sinko P J. Doxycycline loaded poly(ethylene glycol) hydrogels for healing vesicant-induced ocular wounds, Biomaterials, 2010, 31, 5, 964-974.
[37] Fattahi F S., Khoddami A., Avınc O O. Poly(Lactic Acid) Nano structure mats as potential wound dressings, Journal of Engineering Sciences Pamukkale Univ Muh Bilim Derg, 2020, 26(7), 1193-1203.
[38] Makadia H K., Siegel S J. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier , Polymers 2011, 3, 1377-1397; doi:10.3390/polym3031377
[39] Munim S A., Raza Z A. Poly(lactic acid) based hydrogels: formation, characteristics and biomedical applications, Journal of Porous Materials, 2019, 26, 881–901.
[40] Nhi T T., Khon H C., Hoai N T T., Bao B C., Quyen T N., Toi V V., Hiep N T. Fabrication of electrospun polycaprolactone coated withchitosan-silver nanoparticles membranes for wound dressing applications, J Mater Sci: Mater Med, 2016, 27:156 DOI 10.1007/s10856-016-5768-4
[41] Nhi TT., Minh H H., Nam T M P., Thien D B T., Hoai NTT., Phuoc TV., Thai D M., Hai N D., Toi V V., Hiep N T. Optimization and characterization of electrospun polycaprolactone coated with gelatin-silver nanoparticles for wound healing application, Materials Science and Engineering: C, 2018, 91, 1, 318-329.
[42] Kichi M.K., Torkaman R., Mohammadi H.,Toutounchi A., Kharaziha M., Alihosseini F. Electrochemical and in vitro bioactivity behavior of poly (ε-caprolactone) (PCL)-gelatin-forsterite nano coating on titanium for biomedical application, Materials Today Communications, 2020, 24, 101326
[43] Malikmammadov E., Tanir T E., Kiziltay A., Hasirci V., Hasirci N. PCL and PCL-based materials in biomedical applications, Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2018, 29
[44] Lundin J G., Daniels G C., MCGann CL., Stanbro J., Watters C., Stockelman M., Wynne J H. Multi‐Functional Polyurethane Hydrogel Foams with Tunable Mechanical Properties for Wound Dressing Applications, Macromolecular Materials and Engineering, 2017, 302, DOI: 10.1002/mame.201600375.
[45] Ozdil D., Aydın HM. Polymers for medical and tissue engineering applications, J Chem Technol Biotechnol, 2014; 89: 1793–1810.
[46] Gyles DA., Castro LD., SilvaJr. J OC., Ribeiro-Costa R M. A review of the designs and prominent biomedical advances of natural and synthetic hydrogel formulations, European Polymer Journal, 2017, 88, 373-392.
[47] Chirani N., Yahia L’H., Gritsch L., Motta F L., Chirani S., Faré S. History and Applications of Hydrogels, Journal of Biomedical Sciences ISSN 2254-609X, 2015, 4, 2:13.
[48] Jannesari M., Varshosaz J., Morshed M., Zamani M. Composite poly(vinyl alcohol)/poly(vinyl acetate) electrospun nanofibrous mats as a novel wound dressing matrix for controlled release of drugs, Int J Nanomedicine. 2011, 6: 993–1003. doi: 10.2147/IJN.S17595
[49] Teodorescu M., Bercea M. Poly(vinylpyrrolidone) – A Versatile Polymer for Biomedical and Beyond Medical Applications, Polymer-Plastics Technology and Engineering, 2015, 54, 9
[50] Krezović B.D., Miljković M G., Stojanović S T., Najman SJ., Filipović J M., Tomić S L. Structural, thermal, mechanical, swelling, drug release, antibacterial and cytotoxic properties of P(HEA/IA)/PVP semi-IPN hydrogels, Chemical Engineering Research and Design, 2017, 121, 368-380
[51] Roy N., Saha N., Kitano T., Saha P. Biodegradation of PVP–CMC hydrogel film: A useful food packaging material, Carbohydrate Polymers, 2012, 89, 2, 20, 346-353.
[52] Rezk A I., Unnithan A R., Park C H., Kim CS. Rational design of bone extracellular matrix mimicking tri-layered composite nanofibers for bone tissue regeneration, Chemical Engineering Journal, 2018, 350, 812-823.
Dilruba Öznur Kazancı Göğüş
Ayşe Pınar Tüzüm Demir*
*Uşak Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Kimya Mühendisliği Bölümü, Uşak
